藥物溶出度儀機械驗證指導原則

    仿製藥一致性評價是近年來製藥行業關注的熱點之一 ，國家食品藥品監督管理總局根據《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號） 、《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價意見的通知》（國辦發〔2016〕8號）的有關要求 ，為規範仿製藥質量和療效一致性評價工作 ，2016年4月28日國家食品藥品監督管理總局發布了《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》（2016年第78號） 。在仿製藥質量和療效一致性評價工作過程中 ，各藥品生產企業 、研究單位和藥品檢驗機構開展體外溶出試驗時 ，應遵照 該指導原則 ；藥品檢驗機構應加強對企業開展溶出度儀機械驗證的技術指導 ；溶出度儀生產商和銷售商應優化相應的技術服務 。

    對於仿製藥申請 ，應根據可接受的生物等效試驗用樣品的溶出數據 ，確定溶出度標準 。對於新藥申請 ，應提供關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度數據 。無論是新藥還是仿製藥申請 ，均應根據可接受的臨床試驗用樣品 、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結果 ，製定溶出度標準 。通過溶出度試驗確認藥品質量和療效的一致性 。國家藥典或國家藥品標準已收載溶出物試驗的方法 ，溶出度標準的驗證和確認的指導原則 。溶出儀也有安裝確認定期校正的相關要求 。此次為規範藥品質量和療效一致性工作 ，新製定了藥物溶出度儀機械驗證指導原則 。

    本指導原則適用於仿製藥質量和療效一致性評價研究工作中 ，口服固體製劑體外溶出試驗所用溶出度儀的機械驗證 。

一 、概述
    本指導原則中的溶出度儀是指《中華人民共和國藥典》（2015年版 ，以下簡稱《中國藥典》）四部通則〈0931〉溶出度與釋放度測定法中第一法和第二法的儀器裝置 。為保證體外溶出試驗數據的準確性和重現性 ，所使用的溶出度儀應滿足《中國藥典》要求 ，同時還需滿足本指導原則規定的各項技術要求 。

二 、驗證前檢查
    目視檢查以下部件 ：
   （一）溶出杯 ：杯體光滑 ，無凹陷或凸起 ，無劃痕 、裂痕 、殘渣等缺陷 。
   （二）籃 ：籃體無鏽蝕 ，無網眼堵塞或網線伸出 ，無網眼或籃體變形等現象 。
   （三）籃（槳）軸 ：籃（槳）軸無鏽蝕 ，槳麵塗層（Teflon或其他塗層）光滑 、無脫落 。

三 、測量工具
    可采用單一測量工具（如傾角儀 、百分表 、轉速表和溫度計等） ，也可采用模塊化的集成測量工具 。各種測量工具均應符合相關的計量要求 。

四 、技術要求
    對溶出度儀進行機械驗證時 ，應將待測部件置於正常試驗位置 ，按以下方法進行驗證 。
    （一）溶出度儀水平度
在溶出杯的水平麵板上從兩個垂直方向上測量 ，兩次測量的數值均不得超出0.5° 。
    （二）籃（槳）軸垂直度
    緊貼籃（槳）軸測量垂直度 ，再沿籃（槳）軸旋轉90°測量 ，每根籃（槳）軸兩次測量的數值均不得超出90.0°±0.5° 。
    （三）溶出杯垂直度
    沿溶出杯內壁（避免觸及溶出杯底部圓弧部分）測量垂直度 ，再沿內壁旋轉90°測量 ，每個溶出杯兩次測量的數值均不得超出90.0°±1.0° 。
    （四）溶出杯與籃（槳）軸同軸度
    可通過在溶出杯圓柱體內的籃（槳）軸上下各取一個點 ，以籃（槳）軸為中心旋轉一周 ，測量籃（槳）軸與溶出杯內壁距離的變化 ，來表征溶出杯垂直軸與籃（槳）軸的偏離 。一個測量點位於溶出杯上部靠近溶出杯上緣 ，另一個測量點位於溶出杯圓柱體內靠近籃（槳葉）上方 。每個溶出杯在2個點測量的最大值與最小值之差均不得超出2.0mm 。
    通過了垂直度與同軸度驗證的籃軸 、槳和溶出杯均應編號 ，在溶出杯上緣與固定裝置相連的位置上做好標記 。在進行溶出度試驗時 ，應將各籃軸 、槳和溶出杯放在原已通過驗證的位置上 ，保持各溶出杯與固定裝置的相對位置不變 。為滿足同軸度要求 ，在調整了溶出杯的位置後應重新驗證其垂直度 。
    （五）籃（槳）軸擺動
    在籃（槳葉）上方約20mm處測量 。籃（槳）軸以每分鍾50轉旋轉時 ，連續測量15秒 ，每根籃（槳）軸測的最大值與最小值之差不得超出1.0mm 。
    （六）籃擺動
    在籃下緣處測量 。籃軸以每分鍾50轉旋轉時 ，連續測量15秒 ，每個籃測量的最大值與最小值之差不得超出1.0mm 。
    通過了擺動驗證的籃應編號 ，在進行溶出度試驗時 ，應將各籃放在原已通過驗證的位置上 ，保持與固定裝置的相對位置不變 。
    （七）籃（槳）深度
    測量每個溶出杯內籃（槳）下緣與溶出杯底部的距離 ，均應為25mm±2mm 。
    （八）籃（槳）軸轉速
    將籃（槳）軸的轉速設定在每分鍾50（100）轉 ，連續記錄60秒 ，各籃（槳）軸的轉速均應在50（100）±4%轉範圍內 。
    （九）溶出杯內溫度
    設定溶出度儀的水浴溫度 ，取水900ml ，置各溶出杯中 ，待溫度恒定後 ，測量各溶出杯內溶出介質的溫度 ，均應為37℃±0.5℃。
    （十）振動
    溶出度儀運轉時 ，整套裝置應保持平穩 ，均不應產生明顯的晃動或振動（包括所處的環境） 。

    五 、機械驗證周期
    溶出度儀在安裝 、移動 、維修後 ，均應對其進行機械驗證 。通常每6個月驗證一次 ，也可根據儀器使用情況進行相應的調整 。
    體外溶出試驗作為口服固體製劑仿製藥一致性評價的技術手段 ，是體外評價樣品質量 、判斷藥物療效的有效藥學研究手段 ，為保證體外溶出試驗數據的準確性和重現性 ，對所使用的溶出儀進行械驗證是非常必要的 。